11月5日，中國科學院上海營養與健康研究所邵振研究組在Nature Communications發表研究論文：Transcription factor ZNF263 primes human embryonic stem cells for pluripotency dissolution and lineage commitment。該研究結合大規模計算生物學篩選分析和一系列功能實驗，揭示了鋅指轉錄因子ZNF263在調控人胚胎干細胞始發多能態建立維持、多能性融解直至胚層分化命運決定這一連續動態過程中的關鍵作用。
研究人員首先搜集了大量不同人類細胞類型和狀態的表觀基因組數據，并應用前期開發的MAmotif工具包進行大規模計算生物學篩選，發現ZNF263結合motif顯著富集在始發態人胚胎干細胞中特異性激活的基因啟動子上，暗示它很可能在人類多能性調控網絡中扮演某種重要角色。
然后，研究人員通過ChIP-seq實驗證實，ZNF263在人胚胎干細胞中廣泛結合多能性維持和干細胞分化相關基因的啟動子，形成一個獨立于POU5F1（OCT4）、SOX2和NANOG等核心多能性因子的調控模塊，暗示它可能有不同的多能性調控作用。研究團隊進一步構建了ZNF263敲除的人胚胎干細胞系，發現ZNF263缺失后，堿性磷酸酶活性等多能性標志物和PRDM14等原始多能態相關基因表達上調，而ZIC2等早期分化因子表達下調，暗示始發多能態相關的基因表達平衡受到破壞。更深入的機制分析表明，在人胚胎干細胞中，ZNF263通過直接調控ZIC2的表達和染色質結合，進而建立以ZNF263-ZIC2軸為核心的正前饋回路，驅動基因表達程序從多能性維持向譜系分化偏移，使細胞為多能性退出和胚層分化命運決定做好準備。
最后，研究人員指出ZNF263缺失后，人胚胎干細胞多能性退出過程的效率顯著降低，向三個胚層特別是外胚層分化的能力受到明顯損害。單細胞轉錄組分析則指出，野生型始發態人胚胎干細胞中，存在兩個分別表現出較高中內胚層和外胚層分化傾向的細胞亞群；而ZNF263缺失后，這些高譜系分化傾向的細胞比例顯著降低。
上述研究系統揭示了ZNF263在人胚胎干細胞中，通過調控多能性維持與譜系分化兩方面基因之間的表達平衡，主導了始發多能態基因表達程序的建立和維持，并進一步助推后續多能性退出和胚層分化過程。其與ZIC2等早期發育因子之間的協同作用以及與Wnt等關鍵發育信號通路的互作，有可能為進一步理解人類細胞多能性狀態轉換和早期胚胎發育的分子調控機制提供新的線索。
營養與健康所副研究員尹倩倩、博士后黃靜、博士畢業生孫洪鐸、研究生周書晗為該論文共同第一作者，研究員邵振為通訊作者。該研究受到國家科技部、國家自然科學基金委員會、中國科學院等基金的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64290-5
圖：在人胚胎干細胞中，ZNF263通過以ZNF263-ZIC2軸為核心的正前饋回路，驅動了始發多能態轉錄程序的建立
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