8月25日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王躍祥研究組在Journal of Experimental Medicine期刊在線發(fā)表了題為“Integrated Screens Identify AURKB Dependency in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors”的研究論文。該研究首次揭示了極光激酶B-三磷酸腺苷酶家族蛋白2(AURKB-ATAD2)信號軸在胃腸間質瘤（GIST）中的促癌作用，系統(tǒng)闡述了AURKB作為晚期GIST治療靶點的理論基礎，對耐藥的GIST患者具有重要臨床意義。
GIST是最常見的間葉細胞來源的胃腸道腫瘤，近年來發(fā)病率逐年增加。盡管伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑是標準治療方案，但幾乎所有患者最終都會出現耐藥，導致疾病進展及生存期受限。在GIST中是否存在受體酪氨酸激酶以外的優(yōu)質治療靶點及治療策略，是基礎研究和臨床研究都尤為關注的科學問題。
營養(yǎng)與健康所博士研究生程裕梅在王躍祥研究員指導下，通過早期/晚期GIST多組學篩選、CRISPR篩選和高通量化合物篩選三重整合篩選，鑒定出AURKB為不依賴于KIT突變類型的GIST新型治療靶點。發(fā)現AURKB在高危及轉移性GIST中顯著高表達，而在低中危腫瘤中幾乎不表達，這種表達上調由轉錄因子FOXM1直接調控。AURKB基因敲除顯著抑制了腫瘤細胞在體外和小鼠體內的生長，并誘發(fā)細胞周期阻滯、衰老和凋亡。機制研究表明，AURKB通過自身激酶結構域與ATAD2結合，穩(wěn)定了ATAD2蛋白避免其被多聚泛素化標記降解。被穩(wěn)定的ATAD2蛋白通過調控與DNA損傷修復相關基因區(qū)域的染色質開放性調節(jié)基因表達，增加腫瘤細胞抵抗DNA損傷并穩(wěn)定基因組的能力，進而發(fā)揮促癌作用。
值得注意的是，AURKB抑制劑AZD1152在多種臨床前模型，包括對多線激酶抑制劑耐藥的患者來源移植瘤模型，表現出強效抗腫瘤活性，且未引起明顯毒副作用。該研究不僅為晚期GIST提供了新的治療方向，也為AURKB抑制劑的臨床轉化奠定了基礎。
營養(yǎng)與健康所博士研究生程裕梅為該論文的第一作者，營養(yǎng)與健康所王躍祥研究員、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院汪明教授以及營養(yǎng)與健康所王思敏博士為該論文的共同通訊作者。此研究得到了上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院曹暉主任和沈艷瑩博士的支持與幫助。此項成果獲科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、上海市優(yōu)秀學術帶頭人等項目資助，也得到了營養(yǎng)與健康所所級公共技術中心的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20250256
圖：AURKB作為晚期GIST治療靶點的機制示意圖
推送單元：王躍祥研究組、科技規(guī)劃與任務處
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