近日，中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究組與上海科技大學合作，在國際學術期刊The Journal of Nutritional Biochemistry發表題為“Short-term methionine deprivation inhibits TCA cycle and regulates macrophage polarization through uncharged tRNA and PDHA1 phosphorylation”的研究論文。該研究首次揭示剝奪甲硫氨酸通過GCN2非依賴途徑抑制線粒體三羧酸循環（TCA）的關鍵機制，并闡明其通過代謝重編程調控巨噬細胞極化的新路徑，為代謝性疾病治療及癌癥免疫干預提供了理論依據。
甲硫氨酸限制（Methionine Restriction, MR）作為一種經典營養干預策略，已被證實其可通過激活綜合應激反應（ISR）上調ATF4和FGF21表達，改善胰島素抵抗、延長壽命并抑制腫瘤生長。然而，MR對葡萄糖代謝核心通路（如TCA循環）的直接影響及其免疫調控功能仍未被闡明。近年研究發現，甲硫氨酸代謝中間產物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的耗竭會擾亂線粒體脂酰化修飾，迫使TCA中間產物外流至氨基酸合成通路。
為進一步探究甲硫氨酸影響線粒體代謝的機制，研究團隊采用碳同位素示蹤技術，發現剝奪甲硫氨酸可顯著降低TCA循環代謝物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）水平，并抑制線粒體呼吸速率，剝奪甲硫氨酸可快速誘導丙酮酸脫氫酶復合體（PDH）E1亞基PDHA1的Ser293位點磷酸化，使PDH復合體的活性受到抑制，最終抑制TCA循環。進一步的研究證實，剝奪甲硫氨酸誘導的PDHA1磷酸化完全獨立于經典ISR通路，未結合的tRNA才是核心觸發因素。團隊還在巨噬細胞研究中發現甲硫氨酸剝奪，通過相同機制促進M1型極化（促炎表型），并證實PDHA1磷酸化是代謝-免疫調控的核心樞紐。
該研究首次揭示甲硫氨酸剝奪通過GCN2非依賴途徑抑制TCA循環的新機制，突破經典ISR理論框架，提出“營養感知-代謝重塑-免疫調控”三位一體的動態調控模型，為代謝性疾病及腫瘤免疫微環境調控的相關研究提供了新視角。該研究也提出未結合的tRNA不僅是翻譯調控信號分子，更直接參與線粒體代謝節點調控，拓展了非經典氨基酸感知機制的理論。
中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究員為該論文的通訊作者，營養與健康所和上海科技大學聯合培養博士研究生朱新宇為該論文的第一作者。本研究由國家自然科學基金、國家重點研發計劃及上海市科技重大專項資助完成。實驗數據依托營養與健康所代謝組學平臺完成。
研究論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0955286325001020
圖：通過碳同位素示蹤技術（13C-Glucose代謝流分析）發現，剝奪甲硫氨酸可顯著降低TCA循環代謝物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）水平
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